Усадьба Остафьево в нынешнем ее виде была построена на рубеже XVIII и XIX веков князем Андреем Ивановичем Вяземским (1754–1807 г). Вяземский, потомок Рюриковичей и один из образованнейших людей своего времени, начал карьеру с военной службы, в двадцать с небольшим был уже полковником, участвовал в русско-турецкой войне и дослужился до генерал-поручика. По «гражданской части» был нижегородским и пензенским наместником.
Человек много повидавший, умный, независимый, Андрей Иванович и людей притягивал к себе незаурядных; дом его в Москве и в Остафьеве был «средоточием жизни и всех удовольствий просвещенного общества». В гости к князю приезжали И.И.Дмитриев, В.А.Жуковский, В.Л.Пушкин, Ю.А.Нелединский-Мелецкий. Двенадцать лет (с 1804 по 1815 г.) в Остафьеве жил и работал над «Историей государства Российского» писатель и историк Николай Михайлович Карамзин, женатый на старшей дочери А.И.Вяземского Екатерине Андреевне.
Самый известный из владельцев усадьбы, Петр Андреевич Вяземский (1792–1878 г.), прекрасный поэт и литературный критик, всю долгую жизнь помнил Остафьево. С усадьбой связаны его первые детские впечатления: ночная роща, куда отправляли его гулять, чтобы побороть боязнь темноты; огромная библиотека отца; стихи прочитанные, услышанные, написанные… Этот свой памятный с детства мир отправился князь защищать под Бородино в 1812 году.
Спустя многие годы, будучи товарищем министра народного просвещения, сенатором, членом Государственного совета, вспоминал он молодые лета и Остафьево, где его навещали А.И.Тургенев, А.С.Пушкин, К.Н.Батюшков, А.С.Грибоедов, Д.В.Давыдов, В.Л.Пушкин, А.Мицкевич, Н.В.Гоголь и многие другие.
История Остафьева, как музея, началась в 1898 году, когда владельцем усадьбы стал граф Сергей Дмитриевич Шереметев. При нем в Остафьеве был открыт один из первых в России общедоступных литературно-мемориальных музеев, связанный с именем Александра Сергеевича Пушкина. Здесь хранились вещи, переданные Натальей Николаевной Пушкиной Петру Андреевичу Вяземскому после гибели поэта: письменный стол, жилет из черного сукна, в котором Пушкин был смертельно ранен на дуэли, трость, в набалдашнике которой была закреплена пуговица с вензелем Петра I, принадлежавшая прадеду Александра Сергеевича. Здесь находился чернильный прибор поэта, а также был размещен литографический портрет В.А. Жуковского с надписью «Победителю-ученику от побежденного учителя …», подаренный юному Пушкину в 1820 году.
Остафьевский музей пережил национализацию и гражданскую войну, в 1930-м был ликвидирован — его коллекции и уникальный архив частично были перемещены в музеи и библиотеки России, частично утрачены. На протяжении последующих 60 лет в усадьбе размещались разные учреждения и организации, и лишь в 1988 году Советом министров СССР было принято постановление «Об организации мемориального историко-литературного музея-усадьбы „Остафьево“ как филиала Государственного музея А.С. Пушкина». В 1989-м музей открылся для посетителей, а в 1994 году стал федеральным. В феврале 2023 года музей-усадьба «Остафьево» — «Русский Парнас» получил статус заповедника.
Становление музея проходило в сложных условиях: в течение 20 лет с перерывами шла реставрация, которая завершилась в 2016 году. В 2017 году усадьба стала лауреатом премии «Московская реставрация». Уникальна и история наполнения музея: он открывался с нулевым фондом, а первая запись в книге поступлений появилась лишь в 1994 году. На сегодняшний день в фондах музея более 19 000 предметов, его знают в России и за ее пределами не только как одно из пушкинских мест, но и как центр изучения творчества, жизни и деятельности Н.М. Карамзина и П.А. Вяземского.